L’utilisation d’Amanita muscaria, un champignon largement connu pour ses propriétés hallucinogènes, a une forte présence historique et traditionnelle en Sibérie orientale. Il est utilisé par les peuples indigènes du Kamchatka, des Khantys de Sibérie occidentale, des Mansis de l’Oural et des Evenks qui s’étendent de la Mandchourie occidentale au nord de la Mongolie et au lac Baïkal en Russie.
Récemment, cette espèce psychoactive a acquis une certaine notoriété lorsqu’il a été suggéré que l’A. muscaria pouvait être à l’origine du Soma – une boisson rituelle mentionnée dans les anciens textes indiens, notamment le Rig Veda et l’Avesta.
Les effets de l’ingestion d’A. muscaria varient selon l’âge du champignon, la quantité consommée et la méthode de préparation. Les effets secondaires peuvent inclure des étourdissements, des nausées, des vomissements et des diarrhées ainsi que de la somnolence ou de l’excitation. Malgré cela, il n’existe aucune documentation sur les décès humains résultant de son utilisation et les cas de blessures graves ou de décès dus à l’ingestion d’Amanita muscaria semblent inexistants dans la littérature scientifique. Ces qualités font de cette espèce un candidat intéressant pour le traitement de la dépression, de la toxicomanie et de l’alcoolisme et des troubles neurodégénératifs comme la maladie d’Alzheimer.
De plus, on a récemment signalé que l’A. muscaria (https://www.amanitamuscariastore.com/es/) contient plusieurs nouveaux composés ayant des propriétés antitumorales ; il inhibe également l’enzyme acétylcholinestérase qui est associée à plusieurs formes majeures de démence, y compris la maladie d’Alzheimer. Cependant, de petites quantités sont nécessaires par dose, ce qui rend la production à grande échelle peu rentable. De plus, ses propriétés hallucinogènes ne sont pas souhaitables dans le traitement de la dépression ou de la dépendance.
Un nouvel essai publié en 2011 par Prisinzano et al. a caractérisé une série de 4-phényl-2-n-propylpyrrolidines (PPP), avec une affinité pour les transporteurs de dopamine, norépinéphrine et sérotonine en utilisant des essais quantitatifs de liaison aux récepteurs afin de déterminer leur potentiel en tant qu’outils chimiques. Le deuxième composé isolé était le PPP-2a qui est à peu près équipotent au niveau du transporteur de la dopamine (DAT), du transporteur de la sérotonine (SERT) et des récepteurs alpha(1B)-adrénergiques mais nettement moins puissant au niveau du transporteur de la norépinéphrine (NET). Les profils de liaison aux sites monoamines suggèrent qu’il pourrait être classé comme un composé SNDRI (inhibiteur de la recapture de la sérotonine, de la norépinéphrine et de la dopamine). Dans un travail de suivi, ce groupe a montré que la PPP-2a est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine mais qu’elle agit comme un libérateur de sérotonine dans les cellules HEK293 surexprimant le transporteur de sérotonine humain et comme un bloqueur du transporteur de dopamine dans les cellules HEK293 exprimant le DAT et le NET.
Les auteurs ont postulé que le manque d’affinité pour la NET, associé à l’activité agoniste de la 5HT1A, pourrait expliquer sa sécurité relative par rapport aux autres psychostimulants. Bien que les effets des médicaments monoaminergiques sur l’activité locomotrice soient généralement attribués à leur capacité à augmenter les monoamines extracellulaires, il est également possible que les bloqueurs de transporteurs de monoamines à haute affinité puissent produire une activité psychomotrice. Comme on ne sait pas quel site récepteur est à l’origine des propriétés psychoactives uniques de la PPP-2a, cette étude a cherché à déterminer si la PPP-2a possède une activité agoniste 5HT(1A).
Ce laboratoire avait déjà décrit des analogues de la pyrrolidine avec des profils de liaison 5HT1A/D2S et démontré leur capacité à activer les astrocytes in vitro (Zhang et al., 2010). Plusieurs rapports ont montré que l’activation des astrocytes par les médicaments sérotoninergiques déclenche une réponse neuroinflammatoire locale qui altère la signalisation neuronale de diverses manières, notamment en modifiant la morphologie de la microglie et en libérant des facteurs neurotoxiques. Une réponse pro-inflammatoire à l’activation des récepteurs 5-HT1A n’a pas été observée dans les cellules rénales embryonnaires humaines transfectées de manière stable avec des récepteurs D2. Par conséquent, l’objectif à court terme de cette étude est de déterminer si la PPP-2a active les astrocytes en favorisant une réponse neuroinflammatoire dans des cultures neuronales vivantes. L’objectif à long terme est de déterminer si ce composé a des propriétés bénéfiques qui pourraient être utilisées pour le traitement des troubles de l’humeur ou de la toxicomanie.
